Пресс-центр

Новая пандемия: заболевания почек при ожирении. Зарубежный опыт

Перевод: Ирина Буянова. Редакция: Илья Левашов

Аннотация

В последние годы отмечается стремительный рост распространенности заболеваний почек у пациентов с ожирением. Наряду с сердечно-сосудистыми и эндокринологическими осложнениями, одним из последствий ожирения является повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), гломеруломегалия (увеличение объема почечных клубочков) и развитие внутриклубочковой гипертензии. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) клубочковая гиперфильтрация приводит к развитию атипичных структурных изменений почек и прогрессированию терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН). Протеинурия у больных СД2 повышает риск и ухудшает прогноз течения хронической болезни почек (ХБП) и ТСПН.

Для замедления прогрессирования ХБП традиционно применяются блокаторы ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС), хотя эффект препаратов этой группы снижается со временем. Напротив, длительный и стойкий эффект в улучшении течения и прогноза протеинурии и поддержании целевых значения СКФ оказывает немедикаментозная терапия – снижение калорийности рациона и массы тела или бариатрическая хирургия.

Ключевым предиктором ожирения является увеличение индекса массы тела (ИМТ), который рекомендуется использовать вместе с дополнительными показателями, например, распределением жировой ткани и количеством мышечной массы. Важную роль в патогенезе эктопического накопления липидов в почках, развитии системного воспаления и повышения образования активных форм кислорода (АФК), активации РААС и повреждению тубулоинтерстиция играют нарушения метаболизма жирных кислот и холестерина.

Введение

Термин диабетическое ожирение («Diabesity») был введен в текущем десятилетии для обозначения группы пациентов (в частности, пожилых), страдающих СД и ожирением. Эти коморбидные состояния служат причиной развития хронической болезни почек (ХБП) (1–7). По данным ВОЗ, с 1975 г. количество людей, страдающих ожирением (индекс массы тела, ИМТ ≥30 кг/м2) увеличилось в три раза. В 2016 г. в мире насчитывалось 1.9 миллиардов людей с лишним весом и 650 миллионов – с ожирением, что составляет 39% и 13% (13% мужчин и 15% женщин) взрослого населения планеты, соответственно.

Распространенность ожирения варьирует в разных этнических группах. Так, среди европейцев ожирением страдает 22% населения, среди латиноамериканцев – 33.6%, афроамериканцев – 36.1% и азиатов – 9.8% (8). В последние годы проблема детского ожирения становится все более острой: около 38 миллионов детей младше 5 лет имеют лишний вес, а среди детей в возрасте 5–19 лет этот показатель достигает 340 миллионов. Ожидается, что к 2030 году более половины населения США будет страдать ожирением (9).

Ожирение как глобальная эпидемия оказывает значительное влияние на бюджет здравоохранения многих развитых стран, в том числе из-за развития сопутствующих хронических заболеваний. Протеинурия, субклиническое воспаление и прогрессирующий фиброз, сопровождающие нефропатию у пациентов с ожирением, приводят к повреждению почечной ткани и развитию хронических заболеваний почек.

Для количественной оценки степени ожирения в клинической практике традиционно используют индекс массы тела (10). Однако одни и те же значения индекса могут соответствовать разной степени полноты, в зависимости от морфологических, физиологических и биохимических особенностей пациента. По этой причине ИМТ считается приблизительным показателем и его рекомендуют применять в сочетании с дополнительными диагностическими методами.

В обзоре рассмотрены современные методы клинической диагностики ожирения, патогенез ХБП, почечной недостаточности и дислипидемии, а также потенциальные терапевтические мишени в лечении заболеваний почек у пациентов с ожирением.

Ожирение – фактор риска развития диабетической нефропатии

Ожирение: определение и эпидемиологический анализ

Согласно данным ВОЗ, нормальными считаются значения ИМТ в диапазоне от 20 до 25 кг/м2. При ожирении I степени ИМТ превышает 30 кг/м2. Значения ИМТ от 25 до 30 кг/м2 соответствуют избыточной массе тела, от 30 до 34.9 – ожирению I степени, от 35 до 39.9 и ≥40 кг/м2 – ожирению II и III степени, соответственно (11, 12).

Ученые из Университета Колумбии показали, что значения ИМТ положительно коррелируют с риском развития ХБП: вероятность развития заболевания увеличивается пропорциональной повышению ИМТ. Так, в период с 1986 по 1990 г. вероятность развития ХБП составляла 0.2%, с 1996 по 2000 – 2%, и к 2001–2015 гг. достигла 2.7% (12). Кроме того, у 56% пациентов была выявлена протеинурия, а у 44% протеинурия сопровождалась прогрессированием хронической почечной недостаточности (11, 12). Несмотря на то, что у жителей Азии в среднем значения ИМТ ниже, чем у европейцев, даже небольшое повышение ИМТ в этой популяции способствует значительному увеличению риска развития ХБП (12).

Однако ИМТ следует считать приблизительным критерием, так как он не учитывает характер распределения жировой ткани и количество мышечной массы (13, 14). Так, рост значений ИМТ может быть обусловлен набором мышечной массы, а абдоминальное ожирение в большей степени, чем бедренно-ягодичный (нижний) тип ожирения повышает риск ХБП (15).

Дополнительными критериями оценки избыточного веса и наличия абдоминального ожирения являются окружность талии (ОТ) и отношение окружности талии к окружности бедер (ОБ), а также толщина кожно-жировой складки (КЖС) трицепса, которые, по сравнению с ИМТ, являются более точными предикторами ХБП. Значения ОТ >102 см или >88 см и ОБ 0.9 или 0.8 для мужчин и женщин, соответственно, являются сильными предикторами риска развития диабетического ожирения и ХБП (15, 16).

Ожирение и хроническая болезнь почек

В последнее десятилетие ожирение стало одной из наиболее серьезных социоэкономических проблем общественного здравоохранения. Так, считается, что уже практически невозможно достигнуть показателей распространенности избыточного веса, которые наблюдались в конце XX века.

Ошибочно считать, что ожирение – проблема развитых стран (17). Распространенность ожирения также стремительно растет в странах Азии, где еще в конце прошлого века избыточный вес встречался гораздо реже, чем в Европе и Америке, развивающихся странах с низким уровнем доходов (18, 19, 20) и в группах с низким социально-экономическим статусом.

Гломерулопатия, ассоциированная с ожирением, служит одним из ключевых факторов риска развития и прогрессирования ХБП. Как показывают данные клинических исследований, диабетическая нефропатия наблюдается более чем у трети (33%) пациентов с СД (n=620), и в 27% случаев сочетается с «недиабетическими» заболеваниями почек (12, 21).

Патогенез ожирения – сложный многокомпонентный процесс, который реализуется через взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды: рациона питания, уровня физической активности и др. (Рис. 1). Так, описаны 150 генетических локусов, связанных с развитием ожирения и СД2 (22). Полиморфизм гена FTO (fat-mass and obesity-associated gene), расположенного на 16-й хромосоме и ассоциированного с жировой массой и ожирением, объясняет ~7% фенотипической вариабельности ИМТ (23). Несмотря на долгую историю изучения эпигенетических маркеров ожирения, выявление тканевых маркеров все еще остается предметом современных исследований (24). Для более глубокого понимания патогенеза ожирения необходимы знания о механизмах нарушения энергетического обмена и ключевых факторах риска. Так, регулярное употребление сукрозы или фруктозы повышает риск развития метаболического синдрома, ожирения и СД2, ревматических заболеваний, артериальной гипертензии (АГ) и ХБП (25–28). Другими важными предикторами развития ожирения и сопутствующих хронических заболеваний являются сидячий образ жизни и низкий уровень физической активности (29), когнитивные факторы (30) и психоэмоциональный стресс (31), генетические мутации (32), дисбактериоз кишечника (33) и присутствие аденовирусной инфекции (напр., аденовирус человека 36, AD-36) (34). Дополнительным звеном патогенеза ХБП у пациентов с ожирением является уменьшение количества функционирующих нефронов (35).

В последние годы наблюдается стремительный рост числа детей и подростков, имеющих лишний вес. Кроме того, повышение риска развития ХБП, АГ и СД2 во взрослом возрасте наблюдается у недоношенных детей и детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития. Согласно данным эпидемиологических исследований, наиболее сильное влияние на риск развития заболеваний почек оказывает сочетание нескольких факторов риска – низкой массы тела при рождении, недостаточного питания в детстве и ожирения подростковом возрасте (36).

Новая пандемия: заболевания почек при ожирении

 

Рисунок 1. Компоненты патогенеза ожирения и хронической болезни почек: генетические (эпигенетические) факторы и факторы внешней среды. Главные факторы риска хронической болезни почек, ассоциированных с ожирением: артериальная гипертензия, атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа; дополнительные факторы риска: гестационный диабет и снижение количества функционирующих нефронов [адаптировано из Stenvinkel et al. (2)].

Повреждение почек, вызванное гиперлипидемией

Вклад гиперлипидемии в прогрессирование повреждения почек

Избыток эктопического висцерального жира служит предиктором развития инсулинорезистентности (37) и нефропатии (38). Отложение липидов в мезангиальных клетках почечных клубочков приводит к деструктивным изменениям рецепторного аппарата и, как следствие, нарушению биохимических и физиологических процессов (38). На важную роль патологического отложения липидов в прогрессирующем снижении сократительной активности мезангиальных клеток указывают результаты исследований in vitro. Субклиническое воспаление у больных СД2 способствует усилению атерогенного действия гиперлипидемии, дисрегуляции липидного обмена и морфологическим изменениям гломерулярных клеток – подоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток – и их рецепторного аппарата (39).

Повышение уровня триглицеридов служит важным клиническим маркером нарушений почечной гемодинамики, сопровождающихся альбуминурией, увеличением образования оксида азота (NO) и повышением уровня воспаления (39, 40). В результате гидролитического расщепления триглицеридов образуются глицерол и свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты (НЭЖК). Последние присутствуют в крови в связанном с альбумином виде. Альбуминурия и гиперактивация макропиноцитоза в подоцитах в ответ на повышение уровня НЭЖК приводят к нарушению функциональной активности и структурной целостности клеток (40, 41). Увеличение отношения уровня не связанных к связанным с альбумином НЭЖК положительно коррелирует с концентрацией ангиопоэтин-подобного белка 4 (ANGPTL4). Последний проявляет ингибирующее действие по отношению к липопротеидной липазе, что приводит к увеличению уровня триглицеридов и протеинурии (40, 41).

Согласно исследованиям Moorhead с соавт. (42, 43), ассоциированные с ожирением гиперлипидемия и альбуминурия тесно взаимосвязаны между собой и оказывают прямое влияние друг на друга (Рис. 2), образуя систему обратной связи. Наряду с повреждающим действием на мезангиальные клетки и подоциты, отложение липидов приводит к активации TGF-β/Smad3-опосредованного тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза. Кроме того, триглицериды, накапливаясь в цитоплазме в виде липидных капель (42, 44), нарушают ряд важных биохимических процессов в клетке, в частности окисление жирных кислот.

Таким образом, нарушение липидного обмена является важным звеном патогенеза заболеваний почек (45), однако клеточные механизмы развития почечного тубулоинтерстициального фиброза до сих пор мало изучены. Как показывают данные секвенирования нового поколения, ХБП часто сопровождается нарушениями процесса β-окисления жирных кислот и повышением уровня воспаления (45).

Процесс β-окисления жирных кислот является важным звеном энергетического обмена эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефронов. Так, при ХБП показано снижение уровня свободных жирных кислот, накопление триглицеридов и увеличение риска дислипидемии. Среди молекулярных агентов, участвующих в активации провоспалительных сигнальных каскадов и подавлению окисления жирных кислот, наиболее хорошо изучены провоспалительный цитокин TGF-β и внутриклеточный сигнальный белок SMAD. В ответ на действие TGF-β происходит связывание SMAD с регуляторными элементами PPARγ коактиватора и промотора 1α (PGC1α; 45). Фактор транскрипции PGC1α участвует в регуляции митохондриального биогенеза и экспрессии мРНК генов карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT1) – скорость-лимитирующего фермента в реакции β-окисления жирных кислот. Вместе компоненты сигнального пути TGFβ-SMAD-PGC1α выступают в роли ключевых медиаторов метаболизма свободных жирных кислот и провоспалительных сигнальных каскадов, а активация сигнального пути TGF-β/Smad3 приводит к снижению экспрессии PGC1-α и нарушению метаболизма жирных кислот.

Наряду с компонентами сигнального пути TGFβ-SMAD-PGC1α, важную роль в патогенезе нарушений процесса β-окисления жирных кислот играют печеночная киназа-бета 1 (Lkβ1) и АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK), а также другие сигнальные молекулы, участвующие в развитии воспаления. В модели экспериментальной гиперлипидемии добавление пальмитата в культуры клеток вызывало повышение экспрессии Smad3 и снижение уровня PGC1-α, и, как результат, развитие митохондриальной дисфункции (46).

Новая пандемия: заболевания почек при ожирении

Рисунок 2. Схематическое изображение эффекта увеличения эктопических жировых отложений на функциональную активность и структурную целостность гломерулотубулярного аппарата, патогенез альбуминурии, митохондриальной дисфункции и тубулоинтерстициального фиброза. НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты; ANGPTL4 – ангиопоэтин-подобный белок 4 [адаптировано из D'Agati et al. (12)].

Периваскулярное отложение липидов в ткани почек вызывает развитие инсулинорезистентности и нарушению инсулиновой сигнализации в эпителиальных клетках проксимальных канальцев (12, 47). Инактивация гена инсулинового рецептора в эпителии проксимальных канальцев мышей стимулирует повышение метаболизма триглицеридов и почечного глюконеогенеза, ведущих к развитию гипергликемии (12, 47).

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД является гиперактивация глюкозных транспортеров и повышение абсорбции глюкозы в почках. Натрий-глюкозный контранспортер (SGLT2) участвует в метаболизме ~80% глюкозы, а ~20% образуются эндогенно в процессе глюконеогенеза (48). Увеличение глюконеогенеза в почках (~40%) и экспрессии мРНК SGLT2 (~36%) у пациентов с СД рассматривается как компенсаторный механизм снижения нагрузки на эпителиальные клетки проксимальных канальцев (50).

Инсулин является важным регулятором образования глюкозы в почках. Активация почечного глюконеогенеза при СД (12) может приводить к развитию глюкозурии (48) и компенсаторному повышению максимального порога транспорта глюкозы (TmG; 48), способствуя развитию гипергликемии и инсулинорезистености (51).

Насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты оказывают разнонаправленное влияние на патогенез ХБП. Как упоминалось выше, эктопическое накопление липидов в клетках почек – подоцитах, мезангиальных клетках, эпителиальных клетках проксимальных канальцев и макрофагах – способствует повышению уровня воспаления и оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и развитию почечного фиброза. Наиболее выраженное атерогенное действие оказывают насыщенные жирные кислоты. Преобладающими компонентами липидных капель в просветах нефронов являются диацилглицерол, ацетил-КоА, церамиды и сфинголипиды. Для диабетической нефропатии характерно эктопическое накопление в паренхиме почек насыщенных жирных кислот и их производных – пальмитата, церамида, насыщенных НЭЖК, которые участвуют в механизме активации протеинкиназы С (PKC) и вызывают нарушение функций митохондрий (52, 53). Известно, что липотоксический эффект пальмитиновой кислоты реализуется посредством снижения экспрессии стеароил-КоА-десатуразы-1 (SCD-1) – ключевого фермента в механизме липотоксического поражения почек (54) и цитотоксичности, ассоциированной с нарушениями липидного обмена (55). Прогрессирование ХБП также сопровождается снижением уровня полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что объясняет терапевтический эффект приема добавок омега-3 ПНЖК на течение и прогноз заболеваний почек, который реализуется через снижение активности процесса липогенеза при участии белка-1, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1; 56).

Роль нарушений липидного обмена в патогенезе ХБП

Липидный обмен является центральным звеном в патогенезе почечной недостаточности. Основные липиды мембран гломерулярных клеток – фосфолипиды – представляют более половины массы всех липидов мембран; содержание триглицеридов и свободных жирных кислот в составе липидного бислоя составляет 20% и 10%, соответственного. Источником энергии для нормального метаболизма почек является АТФ. В связи с низким гликолитическим потенциалом клеток проксимальных канальцев, окисление жирных кислот служит основным источником энергии. В плазме крови большая часть жирных кислот связаны с альбумином, поэтому для обеспечения энергетических потребностей клетки необходимы свободные жирные кислоты. Транспорт и накопление свободных жирных кислот в тканях обеспечивается действием транслоказы жирных кислот (CD36; 57–59). Дополнительный вклад в транспорт свободных жирных кислот в тканях вносят микроворсинки апикальных мембран эпителиальных клеток проксимальных канальцев.

Дисрегуляция процессов окисления и синтеза жирных кислот или повышение их связывания белком CD36 приводит к снижению уровня триацилглицеридов (57). Синтез жирных кислот и триацилглицеридов контролируется белком SREBP-1 (58, 60). Увеличение экспрессии SREBP-1 на фоне высокожировой диеты (ВЖД) или у трансгенных мышей связано с повышением содержания липидов в клетках проксимальных клубочков и развитием ХБП (Рис. 3; 61). Кроме того, избыточная экспрессия SREBP играет важную роль в повреждении мезангия, усилении оксидативного стресса, повышении количества депозитов иммунных клеток и уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, интерферон-γ), а также синтез TGF-β и факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). В частности, повышается экспрессия белков внеклеточного матрикса, что является пусковым механизмом формирования гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и протеинурии (62). Роль SREBP-1 в регуляции воспалительного ответа опосредована его влиянием на синтез и высвобождение IL-1β, активность генов макрофагов, связанных с обменом жирных кислот. Кроме того, SREBP-1 способен индуцировать образование NLRP1a-инфламмасомы, напрямую связываясь с промотором гена NLRP1a (63). Таким образом, образуется «замкнутый круг»: повышение экспрессии SREBP вызывает активацию воспалительного ответа, что приводит к еще большему накоплению жирных кислот, усилению воспалительной реакции и окислительного стресса.

Помимо высокожирового рациона, гипергликемии и накопления насыщенных жирных кислот, повышение синтеза SREBP-1 и усиление активности сигнального пути TGF-β/Smad – главных индукторов формирования почечного фиброза – наблюдается в ответ на действие вазоактивных пептидов, в частности ангиотензина II (58, 64). Примечательно, что у SREBP-1-нокаутных мышей патофизиологические изменения почек минимальны (65).

Новая пандемия: заболевания почек при ожирении

Рисунок 3. Накопление липидов в корковом слое почки у мышей с диабетической нефропатией, ассоциированной с ожирением. Микрофотография препарата коркового вещества почки здоровых мышей (A) и мышей с ожирением (B). Окрашивание: масляный красный (Oil red O).

Дисрегуляция обмена холестерина

Нарушение баланса между процессами синтеза и распада или усиление поглощения и снижение оттока холестерина в клетках приводит к его избыточному накоплению. Важную роль в регуляции метаболизма холестерина играет белок SREBP-2 (66, 67). У мышей с ожирением, индуцированным ВЖД, повышение экспрессии SREBP-2 связано с увеличением аккумуляции холестерина в гломерулярных клетках и нарушениями функций почек (68–70). И наоборот, избыточное накопление холестерина при ожирении, СД или старении служит индикатором гиперэкспрессии SREBP-2.

Данные последних исследований указывают на важную роль провоспалительных цитокинов в подавлении активности рецепторного белка SCAP-SREBP-2-LDL (SREBP cleavage-activating protein-SREBP-2-Low density lipoprotein receptor) и фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (71). Дополнительным патогенетическим механизмом повреждения клеток является повышение уровня окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР), и, как следствие, высвобождения SREBP-2 из ЭПР ER (72). Кроме того, конечные продукты гликирования (КПГ) посредством механизма окислительного стресса способны стимулировать спонтанную транслокацию SCAP из ЭПР в структуры аппарата Гольджи, индуцируя гликозилирование и активацию SREBP-2, и, как результат, повышение синтеза холестерина и нарушение функций почек (69).

Роль нарушений обмена липопротеинов высокой плотности в патогенезе заболеваний почек

В норме липопротеины высокой плотности (ЛПВП) проявляют антиатерогенное действие, способствуя оттоку окисленных липидов из липопротеинов низкой (ЛПНП), промежуточной (ЛППП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности и защищают клетки от повреждающего действия медиаторов воспаления. Гиперлипидемии, ассоциированной с нефротическим синдромом, сопутствует выраженное снижение не только содержания ЛПВП в крови (73), но и соотношения холестерина ЛПВП к общему холестерину (74).

Снижение уровня холестерина ЛПВП является важным клиническим признаком ХБП и ТСПН. Так, у пациентов с ТСПН наблюдается повышение уровня окисленного холестерина ЛПВП, оказывающего провоспалительное действие, и его связывания с альбумином, фосфолипазой A2 и сывороточным амилоидом A1 (Apo-A1; 75).

Принимая во внимание патофизиологический эффект гиперлипидемии на функцию почек, можно предположить, что увеличение уровня ЛПВП в плазме крови будет способствовать замедлению прогрессирования ХБП. Однако, как показывают данные экспериментальных исследований, терапевтический потенциал холестерина ЛПВП определяется в большей степени качественным составом частиц ЛПВП. Например, усиление катаболизма Apo-A1 в почках при ХБП приводит к снижению доли плавучих и повышению количества мелких плотных частиц ЛПВП (76), обладающих большим провоспалительным потенциалом, что, вероятно, связано с подавлением активности ферментов, ассоциированных с ЛПВП – параоксоназы 1 (PON1), синтазы оксида (NOS) и лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (LCAT; 77, 78), – и, как следствие, снижением коэффициента этерификации и нарушением обратного транспорта холестерина (78). В частности, у пациентов, находящихся на гемодиализе, снижается отток холестерина из макрофагов с помощью ATP-связывающего кассетного транспортера (ABCA-1; 78) и, как следствие, антиатерогенное действие ЛПВП. Однако повышенное накопление липидов в клетках почек крыс в модели нефрэктомии наблюдается независимо от уровня экспрессии ABCA-1 (71), что исключает прямую роль ABCA-1 в структурных изменениях частиц ЛПВП при ХБП. С другой стороны, окислительное повреждение ApoA-1 при ХБП снижает аффинность связывания ЛПВП с белком ABCA-1, что приводит к снижению захвата и дисрегуляции обратного транспорта холестерина и индукции атерогенеза. Наряду с гипоальбуминемией, нарушение транспорта холестерина, связанного с альбумином, является одной из главных причин снижения уровня холестерина ЛПВП при ТСПН (79). Помимо этого, подавление экспрессии PON1 и глутатионпероксидазы (GPX; 78, 80, 81) у пациентов с ХБП и ТСПН, особенно находящихся на гемодиализе, приводит к снижению антиоксидантной и противовоспалительной активности ЛПВП (80) и повышению уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, and IL-1β). Важный вклад в потенциацию провоспалительного каскада при ТСПН вносит повышение уровня сывороточного амилоида А1. В норме ЛПВП участвуют в подавлении развития системного воспаления посредством контроля уровня циркулирующих в крови эндотоксинов и сывороточного амилоида А1 (5, 82, 83), стимулирующих синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов (5, 82, 83). Таким образом, противовоспалительные свойства холестерина ЛПВП находятся в обратной зависимости от активности сывороточного амилоида А1, а снижение активности частиц ЛПВП и развитие окислительного стресса вносят решающий вклад в развитие системного воспаления и повреждения почек (84, 85).

Роль воспаления, ассоциированного с ожирением, в патогенезе хронической болезни почек

В норме частицы ЛПВП связывают и утилизируют эндотоксин с участием печеночных ферментных комплексов. Хроническая эндотоксемия (86) и ассоциированное изменение гомеостаза кишечной микрофлоры при ХБП (87) снижают устойчивость организма к бактериальным инфекциям и способствуют развитию системного воспаления (88). Хроническое воспаление, в свою очередь, повышает задержку жидкости в организме и инициирует нейрогормональные нарушения, ведущие к гиперактивации симпатической нервной системы, повышению уровня глюкокортикоидов и провоспалительных цитокинов (89). Вместе бактериальные инфекции, ассоциированные с эндотоксемией, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, снижение иммунной функции, ожирение и генетические факторы способствуют повышению уровня воспаления и лежат в основе патогенеза ХБП (2, 78).

Например, уровни С-реактивного белка, пентраксина-3 (PTX3) и IL-10, а также соотношение IL-6/IL-10 положительно коррелируют со степенью прогрессирования почечной недостаточности при ожирении (90). Хроническое воспаление также усугубляет течение саркопении, а в сочетании с гипергликемией может вызывать повышение уровня ангиотензина II (Ang II) и, как следствие, приводить к эндотелиальной дисфункции и фиброзу (91).

Нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ожирении

Как известно, РААС играет важную роль в контроле системного артериального давления и водно-электролитного баланса (92). Компоненты РААС присутствуют в различных тканях и органах – мозге, сердце, почках. В частности, белок-предшественник ангиотензина I (Ang I) ангиотензиноген (AGT) локализуется в эпителии проксимальных канальцев, а ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в большом количестве присутствует в эпителии проксимальных и дистальных канальцев и собирательных трубочках (93). В синтезе, хранении и секреции ренина – фермента, катализирующего расщепление ангиотензиногена с образованием Ang I, – участвуют миоэпителиальные клетки юкстагломерулярного комплекса, расположенные в стенках артериол почечных клубочков. Таким образом, в почечной ткани локализуются все элементы РААС, необходимые для образования Ang II. Связывание Ang II с рецептором ангиотензина 1 типа (AT1) вызывает вазоконстрикцию сосудов почки и образование альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.

Вместе с повышением уровня артериального давления, увеличением обхвата талии и снижением холестерина ЛПВП высокий уровень альдостерона при ожирении служит предиктором развития эндотелиального окислительного стресса и сердечно-сосудистых нарушений (95; 96). Помимо этого, известно, что жировая ткань также является источником провоспалительных цитокинов, включая TNF-α и IL-6 – важнейших элементов в механизме секреции альдостерона и патогенезе инсулинорезистентности (93). С другой стороны, активация РААС может усиливать накопление липидов в жировой ткани (93). Так, у мышей с ожирением наблюдается избыточная экспрессия ангиотензиногена в адипоцитах (97, 98), а инактивация гена AGT, наоборот, предотвращает развитие ожирения на фоне ВЖД (93, 98). Кроме того, применение ингибиторов РААС позволяет добиться снижения экскреции ангиотензиногена с мочой (urinary angiotensinogen, UAGT), а подавление активности AT1 – уменьшения уровня экскреции альбумина (99, 93). Таким образом, применение блокаторов РААС может служить эффективным методом снижения АД и прогрессирования почечной недостаточности, ассоциированных с ожирением.

Изменения гемодинамики почек

Важным биологическим маркером протекания патофизиологических процессов в почках является динамика эффективного почечного плазмотока (ЭПП). Однако связь между повышением ЭПП (на 9–33%) и патогенезом заболеваний почек подтверждается лишь в некоторых исследованиях (12, 100–102). Дополнительно для пациентов с ожирением показано увеличение фильтрационной фракции на 9–29% (101, 103, 104), причем патологические изменения гемодинамики почек возникают преимущественно при ожирении I степени (ИМТ<30 кг/м2; 12, 102). Важно отметить, что при ожирении амплитуда увеличения ЭПП ниже, чем рост значений СКФ, что отражает разный вклад процессов вазодилатации и вазоконстрикции афферентных и эфферентных артериол, соответственно, в развитие почечной недостаточности. В силу сложности расчета разницы транскапиллярного гидравлического давления и коэффициента ультрафильтрации у людей, ЭПП и СКФ остаются наиболее широко используемыми, хоть и непрямыми индикаторами изменений почечной гемодинамики (105).

Важным звеном патогенетического механизма развития системной АГ на начальных стадиях ожирения является вазодилатация афферентных артериол, которая вызывает увеличение транскапиллярного гидравлического давления (104, 105), СКФ и гиперфильтрации (105). Как показывают данные клинических исследований, снижение ИМТ (с 48 кг/м2 до 32 кг/м2) после перенесенной бариатрической операции связано с улучшением показателей СКФ и ЭПП, снижением альбуминурии и нормализацией клиренса альбумина, что указывает на эффективность снижения массы тела как терапевтического метода уменьшения риска развития и прогрессирования нефропатии, ассоциированной с ожирением (103).

Терапия нефропатии, ассоциированной с ожирением

Немедикаментозные методы (снижение веса с помощью коррекции рациона питания или бариатрической хирургии) и фармакологическая терапия (блокаторы/антагонисты РААС и SGLT-2, агонисты рецептора GLP-1) оказывают выраженный ренопротективный эффект при нефропатии/гломерулопатии, ассоциированной с ожирением.

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Наиболее распространенными фармакологическими агентами, используемыми для снижения активности РААС, являются ингибиторы АПФ и ренина и антагонисты АТ 1-рецепторов ангиотензина и рецепторов альдостерона. Так, у пациентов с ожирением введение ингибиторов АПФ приводит к 30–80% снижению протеинурии (12, 106, 107), а эффективность ингибитора АПФ рамиприла у пациентов с ожирением выше, чем у людей с нормальным ИМТ (108). Данные клинических исследований демонстрируют высокую эффективность длительного применения (от 1 года) ингибиторов АПФ в снижении прогрессирования ХБП в ТСПН (109), причем величина эффекта прямо пропорциональна значениям ИМТ, что указывает на большую чувствительность пациентов с ожирением к терапии ингибиторами РААС. Однако по мере набора веса и прогрессирования ожирения долгосрочная эффективность ингибиторов РААС снижается (108–110), что ограничивает терапевтическое применение этой группы препаратов.

Альтернативным методом поддержания функции почек является использование антагонистов рецепторов минералокортикоидов (МКР), активация которых способствует развитию морфофункциональных нарушений в ткани почек. Так, введение антагонистов МКР снижает скорость прогрессирования метаболического синдрома и осложнений, связанных с ожирением (111), в том числе заболеваний почек (112). Помимо этого, краткосрочный прием ингибитора МКР спиронолактона на фоне терапии блокаторами АПФ у пациентов с ожирением значительно снижает альбуминурию и уровень артериального давления (113), а нестероидные антагонисты МКР третьего поколения (напр., финеренон или эплеренон) позволяют предотвратить прогрессирование ХБП и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений (114, 115).

Снижение веса и изменение рациона питания

Как показывают результаты нерандомизированных проспективных (12) и рандомизируемых контролируемых клинических исследований (116), нефармакологические методы терапии заболеваний, ассоциированных с ожирением, оказывают длительный и стойкий эффект. У пациентов с диабетическим ожирением диета с низким гликемическим индексом в сочетании с умеренной физической активностью (ИМТ 30–38 кг/м2 ) способствовала выраженному снижению ИМТ и протеинурии (116, 117), но не СКФ, причем величина эффекта была прямо пропорциональной уровню снижения массы тела (12, 118). Так, снижение массы тела на 4% было связано с 30% снижением уровня протеинурии, а потеря 6–10% веса – с более чем 70% (12, 118, 119).

Помимо снижения массы тела и уровня протеинурии, диета с низким гликемическим индексом или гипокалорийная диета способствуют улучшению показателей артериального давления, уменьшению выраженности гиперлипидемии и инсулинорезистентности и нормализации уровня глюкозы в крови натощак (117, 120). Кроме того, изменение рациона питания и достижение обхвата талии <102 см способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшению эндотелиальной функции у мужчин, страдающих ожирением (121).

Бариатрическая хирургия

Данные клинических исследований указывают на более высокую по сравнению с коррекцией рациона питания эффективность бариатрической хирургии в снижении скорости прогрессирования заболеваний почек и нефропатии у пациентов с диабетическим ожирением (122–124). В частности, показано снижение уровня СКФ и альбуминурии или протеинурии, а также выраженное улучшение уровня артериального давления, системного воспаления и биомаркеров липидного обмена спустя 1–5 лет после проведения бариатрической операции (124–126). Однако бариатрическая хирургия может вызывать ряд послеоперационных осложнений, включая нефролитиаз, оксалатную нефропатию и острую почечную недостаточность (127), а также пневмонию, незапланированную реинтубацию и послеоперационные легочные осложнения, особенно у пациентов с ХБП (128).

Так, риск развития послеоперационных осложнений увеличивается по мере прогрессирования ХБП с 4.6% у пациентов с нормальной функцией почек и стадией 1 ХБП до 9.9% при ХБП 5 стадии, поэтому неверно утверждать, что бариатрическая хирургия является наиболее эффективной стратегией снижения риска развития и прогрессирования ХБП и ТСПН (129).

Агонисты глюкагонподобного пептида-1

В настоящее время наиболее эффективным методом лечения заболеваний почек, ассоциированных с ожирением, считается применением ингибиторов РААС (109). Однако со временем терапевтическое действие этой группы препаратов значительно снижается, что делает актуальным поиск альтернативных подходов к профилактике и лечению нефропатии при ожирении.

Доказан высокий терапевтический потенциал антигипергликемических препаратов (129). Например, агонисты глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) дулаглутид (Trulicity®), эксенатид замедленного высвобождения (Bydureon®), эксенатид (Byetta®), семаглутид (Ozempic®, Rybelsus®), лираглутид (Victoza®) и ликсисенатид (Adlyxin®) замедляют прогрессирование заболеваний почек и улучшают показатели СКФ и уровень альбуминурии (130). Помимо повышения чувствительности к инсулину, агонисты GLP-1 участвуют в регуляции экскреции альбумина, повышают ЭПП, снижают активность элементов РААС и натрий-водородного обменника (NHE3), стимулируя натрийурез и диурез, и улучшают показатели почечной гемодинамики. Кроме того, агонисты GLP-1 способны подавлять образование и секрецию хиломикронов в кишечнике, оказывая положительное влияние на клиренс липидов. Однако препараты этой группы плохо переносятся пациентами с ТСПН, поэтому требуется больше клинических исследований для понимания механизма действия агонистов GLP-1 и спектра их терапевтического применения (130).

Агонисты рецепторов GLP-1 оказывают выраженный гиполипидемический эффект и включены в официальные рекомендации Американской диабетической ассоциации по лечению гипергликемии у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Их применение рекомендуется в случае, если терапия метформином не позволила достигнуть целевых уровней гликемии (131). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (United States Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение агонистов рецепторов GLP-1 в комбинации с другими препаратами (например, инсулин гларгин/эксанитид, Soliqua 100/33 или инсулин деглудек/лираглутид, Xultophy 100/3.6) (131–133).

Таблица 1. Данные клинических исследований гипогликемических препаратов в терапии заболеваний почек у пациентов с сахарным диабетом II типа

Исследование Воздействие Испытуемые Критерии исхода Исход
AWARD-7 Дулаглутид 0.75–1.5 мг vs инсулин гларгин N=577

52% мужчин,

средний возраст – 65 лет, длительность терапии – 52 недели
Изменение СКФ и соотношения альбумин/креатинин в разовой порции мочи относительно исходных значений Снижение СКФ; эффективность дулаглутида в контроле гликемии у пациентов с ХБП сопоставима с эффективностью инсулина гларгин
LEADER Лираглутид 0.6–1.8 мг vs плацебо N=9340

54% мужчин,

средний возраст – 64 года, медиана времени наблюдения – 3.84 лет
Альбуминурия, увеличение уровня креатинина в крови, СКФ<45 мл/мин/1.73 м2, необходимость заместительной почечной терапии или смерть Снижение вероятности развития хронической альбуминурии и риска неблагоприятного исхода

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера

В большинстве случаев ожирение сопутствует СД2 (т.е. «диабетическое ожирение»), значительно повышая риск кардио-ренальных осложнений (131). В современной литературе коморбидность ожирения и СД обозначается терминов «диабетическое ожирение» («diabesity»).

Набор веса является основным побочным эффектом большинства гипогликемических препаратов (инсулин, сульфонилмочевина, глиниды, тиазолидиндионы), что может снижать эффективность терапии при диабетическом ожирении. Блокаторы SGLT-2 селективно и обратимо связываются с натрий-глюкозным котранспортром в эпителии проксимальных канальцев, вызывая снижение реабсорбции и повышение экскреции глюкозы. Кроме того, препараты этой группы снижают соотношение инсулин:глюкагон, повышая активность процесса липолиза. По этой причине ингибиторы SGLT-2 представляют единственный класс гипогликемических препаратов, способствующих снижению массы тела (131). Так, показано, что применение ингибиторов SGLT-2 в течение 6–12 месяцев позволяет добиться снижения массы тела на 3.2–3.9 кг (134), а использование ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина в комбинации с метформином в течение 24 недель приводит к снижению обхвата талии на 1.7 см (134). У жителей Японии на фоне длительной терапии (24 недели) ипраглифлозином наблюдается выраженное снижение количества висцерального жира и интрагепатического отложения липидов (131).

Важно подчеркнуть, что для достижения максимальной эффективности препаратов этой группы рекомендуется их использованием в комбинации с немедикаментозными (например, снижение массы тела) или фармакологическими (например, в сочетании с агонистами рецепторов GLP-1) методами (131, 135). Так, например, эффективность ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина в снижении массы тела и контроле уровня гликемии у больных СД2 на фоне терапии метформином (DURATION-8) значительно повышается при его комбинации с агонистом рецепторов GLP-1 эксенатидом (136). Рядом других исследований показана способность ингибиторов SGLT-2 снижать скорость прогрессирования заболеваний почек при диабетическом ожирении, вероятно, посредством снижения гидростатического давления в капиллярах почечных клубочкового капиллярного и альбуминурии (135, 137).

Ингибиторы SREBP

Появляется все больше данных, связывающих избыточную экспрессию SREBP-1 – важнейшего регулятора синтеза холестерина – при гиперлипидемии с активацией синтеза провоспалительных цитокинов и профибриногенных факторов роста, и, как следствие, развитием тубулоинтерстициального фиброза (65, 138). Для снижения уровня экспрессии SREBP-1, уменьшения аккумуляции липидов, уровня воспаления и риска фиброза при ожирении применяются агонисты фарнезоидного рецептора Х (FXR; 130, 139) и агонисты рецептора витамина D (VDR; 67). Применение VDR совместно с изменением рациона питания у старых мышей снижает экспрессию и активность SREBP-2 в почках (12, 63, 67), предотвращая накопление холестерина и улучшая функцию почек (67). Помимо этого, описан механизм противовоспалительного действия ангиопоэтина посредством LDLr-SREBP2-SCAP сигнального пути (1–7) и его роль в снижении прогрессирования заболеваний почек на фоне ожирения и ВЖД (140).

Альтернативные терапевтические стратегии

Альтернативной стратегией предотвращения избыточного накопления липидов в клетках является индукция окисления жирных кислот посредством активации PPARα. Известно, что снижение экспрессии PPARα и активности ферментов, участвующих в процессе β-окисления жирных кислот, в материалах биопсии почек пациентов с ожирением, служат предикторами развития нефропатии и СД (45). С другой стороны, агонист PPARα фенофибрат способствует снижению прогрессирования заболеваний почек у мышей с ожирением (141) и мышей линии db/db в модели СД (142), а элафибранор – снижению прогрессирования альбуминурии и уровня СКФ. Таким образом, длительное применение агонистов PPARα может рассматриваться в качестве эффективной стратегии для профилактики и терапии заболеваний почек, ассоциированных с ожирением (143).

Высокую эффективность в снижении скорости прогрессирования повреждения почек демонстрируют ингибиторы печеночного Х-рецептора (LXR), которые играют важную роль в регуляции обратного транспорта холестерина, что объясняет их антиатерогенное и противовоспалительное действие (144, 145). Известно, что LXR повышает отток холестерина в гломерулярных клетках (146). При нефропатии, ассоциированной с диабетическим ожирением, наблюдается снижение экспрессии мРНК LXR и других ферментов, участвующих в обратном транспорте холестерина (147), однако биологические механизмы, лежащие в основе этого процесса, до сих пор мало изучены. Например, известно, что хроническое воспаление вызывает снижение уровня экспрессии LXR в почках (148). В модели СД2 у мышей показано, что использование антагонистов LXR уменьшает аккумуляцию холестерина клетками почек, оказывает противовоспалительное действие и снижает скорость прогрессирования заболеваний почек (149), однако примечательно, что инактивация гена LXR у мышей линии LXR α/β−/− не предотвращает развитие диабетической нефропатии (150), что может быть связано с высоким уровнем системного воспаления, окислительного стресса и аккумуляции холестерина (150).

Повышение уровня экспрессии гена LXR подавляет активность компонентов РААС (151) и приводит к снижению транспорта натрия через эпителиальный натриевый канал (ENaC; 152) и CFTR-опосредованного транспорта хлора (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-mediated chloride transporter) в собирательных трубочках (153). Введение LXR агониста циклодекстрина в модели диабетической нефропатии мышей (BTBR ob/ob) способствует улучшению функциональной активности почек (154).

Таким образом, результаты экспериментальных исследований указывают на важную роль LXR в поддержании гомеостаза и функции почек.

Заключение

Ожирение является независимым фактором риска заболеваний почек, а развитие сопутствующих патологий – артериальной гипертензии, атеросклероза и СД2 – усиливает повреждающее действие ожирения. Повышение значений ИМТ коррелирует с повышением СКФ, ЭПП и реабсорбции натрия в почечных канальцах, что вместе способствует развитию гломерулярной гипертензии. Протеинурия и альбуминурия – распространенные последствия хронической гипергликемии при ожирении, которые вызывают повреждение гломерулярных клеток и в 1/3 случаев приводят к ТСПН. Дополнительные патогенетические факторы – гестационный диабет, уменьшение количества функционирующих нефронов и массы почечной ткани – в сочетании социоэкономическими факторами в значительной мере определяют риск формирования структурных и функциональных изменений, ведущих к развитию заболеваний почек, ассоциированных с ожирением.

Эктопическое накопление липидов в подоцитах вследствие нарушения метаболизма свободных жирных кислот и холестерина провоцирует развитие и прогрессирование альбуминурии, оксидативного стресса и тубулоинтерстициального фиброза и является важным звеном патогенетического механизма повреждения почек при ожирении. Помимо этого, избыточное накопление липидов в почках связано с формированием инсулинорезистентности. Липопротеины высокой плотности принимают участие в транспорте холестерина и оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие. Нарушение липидного гомеостаза и снижение уровня ЛПВП при ожирении служат пусковым механизмом развития гиперлипидемии и прогрессирования заболеваний почек. По этой причине гиполипидемическая терапия, в частности использование ингибиторов РААС, может рассматриваться в качестве эффективного способа снижения риска возникновения и прогрессирования ХБП. Дополнительным методом фармакологической терапии для снижения риска нефропатии, ассоциированной с ожирением, является применение антагонистов SREBP или агонистов PPARα и GLP-1RA и ингибиторов SGLT-2.

Наиболее длительный и стойкий профилактический и терапевтический эффект в отношении заболеваний почек при ожирении оказывают немедикаментозные методы –снижение веса посредством изменения образа жизни и питания или с помощью бариатрической хирургии, – а также их сочетание с фармакологической терапией, хотя в настоящее время накоплено недостаточно данных о долгосрочной эффективности бариатрической хирургии на прогноз и течение ХБП.

Повреждение почек при ожирении – длительный многокомпонентный процесс, включающий множество взаимосвязанных биохимических элементов. Для более глубокого понимания патогенеза заболеваний почек, ассоциированных с ожирением, требуется проведение большего количества клинических исследований, направленных на изучение отдельных компонентов и уровней патогенетического механизма развития коморбидных заболеваний и их взаимоусиливающего влияния друг на друга.

Таблица 2. Клинические исследования заболеваний почек, ассоциированных с ожирением и сахарным диабетом (источник: ClinicalTrials.gov)

Воздействие Объект исследования Заболевание Первичный исход Вторичный исход
Снижение уровня потребления соли Человек Альбуминурия Снижение уровня альбумина в моче спустя 12 недель диеты с низким содержанием соли Снижение уровня натрия в моче, изменение артериального давления
3.6 г бутирата натрия, 6 капсул 2 раза в день в течение 12 недель Человек Сахарный диабет, альбуминурия Снижение уровня хронического воспаления кишечника Изменение соотношения / креатинин и СКФ
Диета с низким содержанием натрия Человек Хроническая болезнь почек, альбуминурия Изменение соотношения альбумин/креатинин Изменение уровня альбумина в моче, СКФ и артериального давления
SGLT2 ингибиторы: дапаглифлозин 5-10 мг или эмпаглифлозин 10 мг или канаглифлозин 100 мг 1 раз в день Человек Диабетическая нефропатия Снижение уровня альбуминурии, СКФ, уровней нефрина, TGF-бета-1, IL-6, TNF-альфа Изменение уровня мочевой кислоты, альдостерона, ренина, ангиотензина
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: спиронолактон 25 мг в день в течение 6 недель; амилорид 5 мг в день в течение 6 недель Человек Хроническая болезнь почек, альбуминурия Снижение уровня окислительного стресса, уровня F2-изопростанов в моче и альбуминурии Изменение уровня калия в крови и СКФ
Циклосиликат циркония-натрия LOKELMA® 5 мг, порошок для приготовления суспензии Человек Сахарный диабет II типа, повреждение почек Изменение соотношения альбумин/креатинин Изменение СКФ, уровня натрия и калия в моче
Сульфонилуреаза vs гипогликемические препараты нового поколения Человек Диета при сахарном диабете II типа, функциональные нарушения работы почек, альбуминурия Динамика показателей метаболизма глюкозы, приверженности лечению, осложнений сахарного диабета Изменение чувствительности к инсулину
Диета, имитирующая голодание, пищевая добавка Эндокаликс: 4 капсулы в день в течение 3 месяцев Человек Диабетическая нефропатия, альбуминурия, сахарный диабет II типа, нарушение метаболизма глюкозы, микроальбуминурия Изменение индекса микрососудистой дисфункции по сравнению с плацебо Изменение соотношения альбумин/креатинин, уровня гепараназы, моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1) и гепарансульфата в моче
Куркумин, 3 капсулы по 30 мг 1 раз в день в течение 6 месяцев Человек Хроническая болезнь почек Изменение показателей функции почек (СКФ, альбуминурии) через 24 недели приема куркумина по сравнению с исходными значениями Изменение уровня гликированного гемоглобина, улучшение гликемического контроля и функции почек
Поведенческая терапия: занятия со специалистом (coaching DASH group) или самостоятельные занятия (self-shopping DASH group) Человек Хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия Динамика альбуминурии Изменение систолического артериального давления

Список литературы



04 октября 2021
00:23
Распечатать
Поделиться